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小分子MEK抑制劑“司美替尼中間體”

發(fā)布時間: 2021-04-08  點擊次數: 1735次
  司美替尼中間體是一種小分子MEK抑制劑(分裂原活化抑制劑),可以用于治療晚期非小細胞肺癌。作為MEK抑制劑,在臨床上首先被應用于治療慢性疼痛上,抑制癌細胞增殖,治療非小細胞肺癌,MEK抑制劑聯用尼羅替尼克服慢性髓性白血病(CML)耐藥。近期的治療轉移性膽道癌及控制低分級漿液性卵巢或腹膜癌。因此,它成為了治療癌癥的一種新藥。
  司美替尼中間體為MEK的選擇性、非三磷酸腺苷(ATP)競爭性抑制劑,其對純化的MEK1的IC50為14nmol·L-1,而對其他激酶、酶、受體、離子通道和轉運蛋白,如p38、c-Jun-NH2激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、MEK5-ERK5通路等無抑制活性。體外研究顯示:本品可通過抑制ERK1/2和p90RSK磷酸化而抑制原發(fā)性肝細胞癌(HCC)細胞的生長。體內研究則表明:本品可通過激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路顯著抑制2-1318、5-1318、26-1004和4-1318細胞異種移植物中ERK1/2的磷酸化。給結直腸癌細胞(HT-29)異種移植瘤模型使用本品(100mg·kg-1)后,癌細胞生長受到抑制,且活性強于吉西他濱。此外,在HCC異種移植瘤模型中進行的實驗也顯示:本品可顯著抑制腫瘤的生長,其間可檢測到腫瘤細胞凋亡增加以及細胞周期蛋白D1、B1和c-myc、cdk2基因的下調。
  司美替尼中間體,司美替尼是一種可口服的、選擇性的、非競爭性的ATP活性的MEK1/2抑制劑,在BRAF或RAS突變細胞系和各種異種移植活體模型中均表現出抗腫瘤活性。成品藥物劑型為10mg和25mg的膠囊。服用方法是空腹,25mg/m2每天二次,最多的毒副反應為是皮疹,其次是腹瀉、疲勞和周圍水腫。其中,百分之十左右的病人有短暫的和可逆的視力模糊。這些不良反應大多為1級或2級。
 
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